Em 1531, a Santíssima Virgem, apareceu na Colina Tepejac, México, ao neófito Juan Diego, piedoso e inculto indígena, e comunicou-lhe seu desejo de ele se dirigir ao bispo com o pedido de, naquele local, construir uma igreja. O Bispo, Dom João de Zumárraga prometeu sujeitar o ocorrido a um meticuloso exame, e retardou bastante a resposta definitiva. Pela segunda vez, a Santíssima Virgem apareceu a Juan Diego, renovando, e desta vez com insistência, o seu pedido anteriormente feito. Aflito e entre lágrimas o pobre homem novamente se apresentou ao prelado e suplicou, fosse atendida a insinuação da Mãe de Deus. Exigiu então o bispo que, como prova da veracidade do seu acerto, trouxesse um sinal convincente. Pela terceira vez a Santíssima Virgem se comunicou a Juan Diego, não mais na colina de Tepejac, mas no meio do caminho à Capital, aonde este se dirigia à procura de um sacerdote para ir junto à cabeceira de seu tio, prestes a morrer. Isto foi num inverno e num lugar inóspito e árido. Maria Santíssima assegurou-o do restabelecimento do enfermo. Juan Diego, em atitude de profunda devoção, estendeu aos pés da Santíssima Virgem seu manto, e este, imediatamente se encheu de belíssimas rosas. “É este o sinal - disse-lhe Maria Santíssima - que darei a quem tal pediu. Leva estas rosas ao Sr. Bispo”. A ordem foi cumprida e, no momento em que o piedoso índio espalhou as flores diante do prelado, apareceu sobre o tecido do manto, uma linda pintura de Nossa Senhora, reprodução fiel da primeira aparição na colina de Tepejac. O fato causou grande estupefação, e às centenas acorreram os fiéis ao palácio episcopal, e mais tarde em triunfo levada à grandiosa igreja que se construiu na colina indicada pela Santíssima Virgem.

Desde então, Guadalupe é o grande santuário nacional do México, visitado continuamente pelas multidões de fiéis, que a Maria Santíssima recorrem em todas as suas necessidades. A devoção a Nossa Senhora de Guadalupe se estendeu sobre toda a América Latina, e numerosas são as igrejas que trazem o seu nome.

A partir daí, a evangelização do México tornou-se avassaladora, sendo destruídos os últimos resquícios da bárbara superstição dos astecas, que escravizavam outros povos e sacrificavam seus próprios filhos em rituais sangrentos.

O manto de Juan Diego é ainda hoje venerado no Santuário de Nossa Senhora de Guadalupe. Em 1979 o Papa João Paulo II consagrou solenemente a Nossa Senhora de Guadalupe para toda a América Latina. A santa é muito invocada entre aqueles que sofrem doenças nos olhos.